摘要 利用微机械技术制作的MEMS微针阵列是MEMS技术在生物医学上一个重要应用，它为生物医学领 域提供了新的医疗手段。微针技术在精确药物注射、临床监测、生化检测等领域有着广泛的发展前景。本文介绍了 MEMS微针阵列在生物医学领域的三个方面的重要应用：生物医学微针电极、经皮药物传输及流体采样，对他们的 应用原理和当前的最新技术进展进行了概述，说明了 MEMS微针应用的特点，它为患者提供了无痛、高效、安全的 医疗手段，更符合医学研究人性化的特点.另外,讨论了微针阵列制作的一系列工艺方法。
关键词微针阵列微电极药物传输流体采样
Application of MEMS Microneedles Array in Biomedicine
Liu Ran Wang Xiaohao Zhou Zhaoying
{Department of Precision Instruments and Mechanology, Tsinghua University, Beijing 100084»CAtna)
Abstract Microneedles array based on micro electro-mechanical system (MEMS) technology is one of important applications in biomedicine and brings a new means in biomedicine field. The prospect for the development of microneedles technology in precision dwg injection, clinical monitoring and biochemistry test is and save broad. This paper describes three important applications of MEMS microneedles array in biomedicine field ? biomedicine microneedles electrode T transdermal delivery of drugs and fluid extraction» and then summarizes their application elements and recent development. Tt explains the characteristics of microneedles, which provide painless, effective and save biomedical method in accordance with human requirements* In addition, a series of the fabrication technology of microneedles array is discussed-
Key words Micro needles art ary Microelectrode Drug delivery Fluid extraction
1引盲
微机电系统(Micro electro-mechanical system, MEMS)是指可批量制作的，集微型机构、微型传感 器、微型执行器以及信号处理和控制电路、直至接 口、通信和电源等于一体的微型器件或系统。 MEMS的特点之〜就是其涉及电子、机械、材料、制 造、信息与自动控制、物理、化学和生物等多种学科, 并集约了当今科学技术发展的许多尖端成果m.
微机电系统能够在传统仪器不能达到的微小空 间中进行精密操作,实现实时监测，因而在生物医学 中有着广泛的应用,精确药物注射、临床监测、显微 外科手术、微型植入系统等MEMS技术的岀现
•国家自然科学基金资助项目(29833070〉、国家重点SRBBf究 发:展规划项目”槃成微光机电系统研究.资助项目CG1999033J06) 给生物医学带来了新的手段。微针阵列就是MEMS 技术在医学上的一个重要应用。
微针(Microneedles)一般指通过微细加工工艺 制作的，尺寸在微米级,直径在30〜80呻,长度100 Mm以上呈针状的结构，材料可以为硅、聚合物、金 属等。微针在生物医学领域有广泛的应用，例如用于 生物医学测量系统，药物传输系统及微量采样分析 系统等。微针不但体积微小，而且在性能上具有常规 方法所不可比拟的特性一精确，无痛，高效，便利. 这极大促进了生物医学的发展，使该领域的仪器更 具人性化。
为了更好地说明MEMS微针阵列的生物医学 上的性能，先介绍一下涉及到的人体皮肤的結构。人 的外层皮肤，由外向内，依次是角质层，表皮层和真 皮层。角质外层的厚度在10〜15 pm,是死去细胞的 组织，是液体的屏障,具有电绝缘性。下面是表皮(50 〜100 fxm）,包括活细胞，但绕开了血管，几乎不包 括神经，这层皮肤是相当于电解液的导电组织。再深 层，真皮形成了皮肤大部分的体积，它不但包括活细 胞,而且包括神经和血管。这样,微针刺穿皮肤10~ 15 pm,而小于50~100 fim的深度，可以提供穿过 角质层的传送通道,达到导电组织，而由于刺不到深 层组织的神经不会有痛感。
MEMS生物微针技术岀现了并不是很长的时 间，目前我国国内这个方向的研究刚刚起步，还很不 成熟，踞国外研究的先进水平还有很大差距■下面就 微针较为广泛的三个方面的应用原理及当前该技术 的最新进展进行阐述。
2微针阵列在生物医学上的应用
2.1基于微针阵列的微电极
电极在生物医学测量工作中有着极为广泛的应 用.电极的用途可以分为3大类型*（1）测量生物电 位的电极，如测量脑电、心电、神经电位、肌肉及皮肤 电位的电极；（2）测量某些组织的阻抗；（3）通过电 极给一些组织和器官施加电刺激，从而促使机体的 某些部分发生一定变化,如心脏起搏器中电极、穴位 刺激电极等。随着电化学及微系统相关技术的迅猛 发展，微电极在各个领域被广泛使用.
现以生物电位电极为例,介绍微针阵列电极的 应用。
生物电位电极广泛应用于现代临床和生物医学 应用（例如心电图ECG,脑电图EEG和电阻抗摄影 EIT）。如果使用不适当地电极测量电子设备可能显 示错误的数据，因此电极的重要性是不容忽视的。
生物电位微针阵列电极可以刺穿皮肤的角质 层,这样避开了皮肤角质层高阻抗特性，与普通电位 电极比较,不需要皮肤准备和电解凝胶，更有利于长 期测量使用。因此微针电极更方便可靠，具有更小的 阻抗，而且预计有较小的电化学噪声。
微针电极的设计要考虑到皮肤的分层结构，需 要刺穿角质层，刺入导电表皮层，以避开角质层的高 阻抗特性，不能刺到真皮层〈包括神经和血管）以避 免疼痛和出血。这样,微针刺入的深度大于10〜15 pm小于50~100 pan,在角质层产生一个无痛的电 极一电解液界面并把活性细胞引起离子流转化成电 流。
瑞典斯德哥尔摩皇家工程学院设计制作的微针 阵列，微针以硅为材料，为了减少电极一电解液界面 噪音，微针覆盖上银一氯化银（Ag-AgCl）,只有 AgCl和电解液接触。使用Ag的优点是低电阻率和 生物医学兼容性。微针直径在30〜50 fim,高度160 /m,中间有■—通孔"1。
微针电极通过一根导线和分析仪器相连。微针 阵列中间设计一个通孔，保证电极和导统的之间能 够导电。用一个薄薄的圆盘进行封装,环形胶带加固 电极和皮肤的连接•
通过实验证明基于MEMS工艺的微针阵列生 物电位电极比标准电极体积显著减小，电极一皮肤 一电极阻抗测量和EEG记录证明微针式电极不需 要皮肤准备和电解凝胶就可获得比标准电极更好的 性能.微针电极使用起来快速方便，可以完成低生物 电位的高质量记录。
2.2经皮药物传输微针
虽然现代生物技术已生产岀极为成熟和有效的 药物，但是许多药物的有效传输受到目前的传送技 术（药品口服和注射）的限制。口服投药主要的问题 就在于在胃肠道中药物的降解作用和通过肝脏药物 的排岀”另一种通常用的投药的途径是经过静脉注 射，这种方法在非医疗场所不易使用，也不好维持和 控制药物的释放，并且对于患者来说不方便，有痛 感•通过皮肤传送药物是很吸引人的新型方法，但是 这种方法由于皮肤极差的渗透性受到限制。由上所 述，微针阵列提供一种新型传送药物的方法，可以增 强经皮肤对药物分子的传输，实现高效、无痛投药。 微针阵列刺入皮肤，创造了通过角质层传输药物的 导管,一旦药物穿过角质层，它就通过深层组织迅速 扩散并被下面的毛细血管吸收，形成投药系统。
美国乔治亚州工程学院传送钙黄绿素的微针阵 列制作使用反应离子刻蚀技术，长度在150 Rm,直 径50-80 pm.形成为20X20微针阵列。当微针插 入试管中的皮肤时，显示了极好的机械特性并增强 了皮肤对钙黄绿素，一种众数性药剂的渗透性，提高 至4个数量级山。
美国加利福尼亚大学伯克利Sensor and Actuator中心研制的传送胰岛素中空的微针阵列， 把药物悬浮在无水粘性溶液中，防止药物从装置中 流出，保证完全通过微针阵列传输.微针管道直径为 40 pm,微针高度200卩m,针尖的曲率半径为1QQ mm（曲率半径越小越容易刺入皮肤）。由实验得出， 微针阵列可以成功地插入皮肤下100 jxm,完成高效 传送胰岛素0吼
经皮微针投药应用药物范围很广，也包括大分 子化合物.
瑞典斯德哥尔摩皇家工程学院制作的侧面开口 输药的微针阵列。这种轴上开口而不是上端开口的 微针，经过测试,传送流体的阻率较小，并且机械强 度较高，刺入和取出都不会损坏。微针的长度为210
另外，美国路易斯安那州立大学和德克萨斯州 大学利用LIGA工艺,研制了用于药物传送的聚合 体PMMA和金属Ni微针阵列。微针高度200 #m, 内径至外径尺寸范围20~40 fxm和40〜80
新的制造工艺使微针阵列迅速发展起来，微针 阵列的设计制作对于新型经皮药物传送系统的发展 是极其重要的一步。实验证明，目前的微针有足够的 强度支撑在整个传输过程中的压力。
2.3流悻采样微针
微针在生物医学上的另一个重要应用是流体采 样。采样在人体的体液（特别是全血）检测的第一步， 也是很关键的一步■采样的方法对血液的检测有直 接的影响，方法不当，采出的血液无法用于检测，严 重影响检测的准确性.微针采样，由于微针极小的尺 寸而可以实现无痛微量采血。
加拿大Kumetrix公司研制的硅微针其直径如 人的发丝，可以实现无痛采血。采血的过程与蚊子吸 血过程相似•剌入皮肤吸出血样的硅微针大小就像 蚊子的刺针，可以实现无痛釆血。而又没有蚊子分泌 的化学物质，所以使人没有痒或其他不舒适的感觉。 通过微泵，毛细血管受力采出血样，通过微针进入微 系统的小玻璃管.由于它尺寸小，当微针插入皮肤时 几乎不接触任何神经，刺入要求的最小深度以获得 微量（可以达到0. 1 fxL以下）血样用作光学或电化 学检验。
现在荷兰Micronit研制出了通过毛细血管张 力吸出血液的微针阵列，就可以不需要外部微泵。这 种微针有三角形的针尖，高度400 fzm,底宽250 圆孔的大径70 “mW。实验证明可釆出的血 样.
目前研究微针采血的技术难点有：
（1）高强度微针的MEMS新型工艺过程，
<2）流体设备的非牛顿生物学流体设计实现快 速有效的试管灌注'
<3）适当的传感器以控制及有限的采样量，实 现毛细管血液超微定量采集。
微针流体采样由于它的特点使人们能够更好地 自主监测健康状况,提高生活质量，降低医疗费用。
3 MEMS微针的加工工艺
微细加工工艺主要有在半导体工艺上发展起来 的硅微加工工艺、利用X射线光刻和电铸的LIGA 工艺以及超微精密机械加工和特种加工技术。目前 微针制作工艺主要是硅微加工工艺和LIGA工艺。
利用硅微加工工艺制作微针。工艺流程大概有 热氧化，光刻，体硅腐蚀,ICP,RIE等，当微针阵列 用做电极时，需要完全溅射金属的过程。这种加工方 法的特点是成本相对较低,不存在粘贴性的问题，结 构形状较多,可实现比较尖锐的针尖结构，可批量生 产。局限性是材料只能釆用硅，所要求的较高的深宽 比不容易控制.
美国路易斯安那州立大学和德克萨斯州大学是 用利用LIGA工艺制作的传送药物的微针阵列。利 用200阿的PMMA片键合在钛和硅的衬•底上，用 X射线光刻，在冲洗及电镀.形成了微针的模子，经 过电铸最后形成Ni微针阵列°也可以用X射线照 射PMMA,直接形成了 PMMA材料的微针阵列。 LIGA工艺的特点是工艺简单，能实现较高的深宽 比，能以小于I jxm的精度进行几百微米至I毫米的 深度加工，可加工多种材料,如金属、陶瓷、玻璃、塑 料，及这些材料的结合物等，突破了半导体加工技术 对材料和深度的限制.LIGA工艺的关键是要用X 射线同步辐射光源，而同步辐射光源价格昂贵，使其 应用受到了限制。
最近根据L1GA工艺的优缺点，研制出一种新 的技术，准LIGA工艺。其工艺过程和LIGA基本相 同，只是不需要同步放射X线源，而利用常规紫外 光刻设备和掩膜在光敏材料上光刻形成模子，再电 铸金属形，因此也称UV-LIGA.这样,UV-LIGA的 成本大大降低.我们可以考虑用该工艺方法来实现 高深宽比的微针结构，预计UV-LIGA在不久发展 成熟会成为极具活力的工艺方法。
4结束语
基于MEMS工艺的生物医学微针阵列可以广 泛应用于生物医学测量，药物传送，微流体采样等领 域，它具有尺寸小,强度高，用材具有生物兼容性等 特点，从而减少刺入位置的损伤，给患者提供了更好 的运动自由性，实现无痛，可以精确控制刺入的深 度，阵列便于重叠封装入仪器设备，给生物医学领域 注入了极大的活力，为患者提供无痛、高效、安全的 医疗手段，更符合医学研究人性化的特点。微机械工 艺技术的高速发展使微针制造工艺更加完善，根据 需要设计最优化结构的微针，以满足各个方面的需 要.基于MEMS生物医学微针阵列是具有很大潜 力的一种生物医学方法，值得进一步研究。
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(收稿.2002-10-15 修回,2002-12-03)
刘冉王晓浩综述周兆英审校
(洲华大学精密仪卷与机械学糸，北京100084)
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